606. (18.33) Для обеспечения постоянства установленного процесса производитель должен контролировать критические рабочие параметры (например, температуру, рН, скорость перемешивания, добавление газов, давление). Также производитель должен контролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и, где это применимо, продуктивность клеток. Критические параметры будут различными от процесса к процессу, и для классической ферментации может не потребоваться контроль определенных параметров (например, жизнеспособности клеток).
607. (18.34) Оборудование, используемое для культивирования клеток, после использования должно быть очищено и стерилизовано. При необходимости оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, подвергнуто санитарной обработке или стерилизовано.
608. (18.35) Питательные среды перед их использованием необходимо стерилизовать для предотвращения неблагоприятного влияния на качество ФС.
609. (18.36) Производитель должен утвердить процедуры для выявления контаминации и определения действий, которые необходимо осуществить. К ним относятся процедуры определения влияния контаминации на продукцию и процедуры деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий.
610. Производитель должен при необходимости идентифицировать посторонние организмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, и оценить влияние их присутствия на качество продукции. Результаты таких оценок должны быть приняты во внимание при решении вопроса о возможности использования полученного материала.
611. (18.37) Производитель должен сохранять записи случаев выявления контаминации.
612. (18.38) После очистки универсального (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между циклами по производству разной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью сведения к минимуму риска перекрестной контаминации.
Сбор, выделение и очистка (18.4)
613. (18.40) Стадии сбора как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения должны осуществляться с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.
614. (18.41) Процедуры сбора и очистки, позволяющие удалять или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), должны обеспечивать получение промежуточной продукции или ФС постоянного качества.
615. (18.42) После использования все оборудование должно быть очищено и подвергнуто санитарной обработке в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточной продукции и ФС без очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.
616. (18.43) При использовании открытых систем очистка должна проводиться в контролируемых условиях производственной среды, обеспечивающих сохранение качества продукции.
617. (18.44) Если оборудование используется для производства различных видов продукции, то могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.
Стадии удаления или инактивации вирусов (18.5)
618. (18.50) Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования в отношении удаления или инактивации вирусов, такие требования должны соблюдаться.
619. (18.51) Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их необходимо осуществлять в пределах параметров, прошедших валидацию.
620. (18.52) Производитель должен принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления или инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах необходимо осуществлять в зонах, отделенных от других этапов технологического процесса и имеющих отдельные системы обработки воздуха.
621. (18.53) Одно и то же оборудование, как правило, не используют на различных стадиях очистки. Если необходимо использовать одно и то же оборудование, перед повторным использованием его необходимо надлежащим образом очистить и подвергнуть санитарной обработке. Производитель должен предпринимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения возможного переноса вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или производственную среду).
Фармацевтические субстанции, предназначенные для клинических исследований (19)
Общие требования (19.1)
622. (19.10) Не все виды контроля, описанные в предыдущих пунктах настоящей главы, применимы при производстве оригинальной ФС, предназначенной для проведения исследований во время ее разработки. В пунктах 622 - 644 настоящих Правил приведены специальные требования к этим ФС.
623. (19.11) Контроль, осуществляемый при производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать фазе разработки лекарственного препарата, в состав которого входит ФС. Процесс и методики исследований должны быть гибкими для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе и продвижения исследований лекарственного препарата от доклинических исследований к клиническим исследованиям. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой ФС получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических исследований, производители должны гарантировать, что ФС произведены с помощью подходящих технических средств с использованием соответствующих процедур производства и контроля, необходимых для обеспечения качества ФС.
Качество (19.2)
624. (19.20) При производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо применять соответствующие требования настоящих Правил и надлежащую процедуру одобрения каждой серии.
625. (19.21) Необходимо организовать независимое(ые) от производства подразделение (подразделения) качества для одобрения или отклонения каждой серии ФС, предназначенной для клинических исследований.
626. (19.22) Некоторые из функций по проведению испытаний, выполняемых обычно подразделением (подразделениями) качества, можно осуществлять в других подразделениях.
627. (19.23) Мероприятия в отношении качества должны включать систему испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и ФС.
628. (19.24) Производитель должен анализировать проблемы, связанные с производством и качеством ФС, предназначенных для клинических исследований.
629. (19.25) Текст маркировки ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо надлежащим образом контролировать. В нем должно быть указано, что вещество предназначено для исследовательских целей.
Помещения и оборудование (19.3)
630. (19.30). Во время всех фаз клинического исследования, включая использование опытных участков или лабораторий для производства серий ФС, предназначенных для клинических исследований, должны быть предусмотрены процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и соответствует своему назначению.
631. (19.31) Порядок эксплуатации оборудования должен гарантировать проведение работ с исходным сырьем таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации.
Контроль исходного сырья (19.4)
632. (19.40) Исходное сырье, используемое при производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо оценивать посредством проведения испытаний или получать вместе с результатами анализа, проведенного поставщиком. Производитель также должен проводить испытание исходного сырья на подлинность. Если вещество считается опасным, то достаточно анализа, проведенного поставщиком.
633. (19.41) В некоторых случаях пригодность исходного сырья можно определять перед использованием на основании результатов, полученных при проведении реакции небольшого масштаба (то есть испытаний функциональной пригодности), что предпочтительнее, чем проведение только аналитических испытаний.
Производство (19.5)
634. (19.50) Производство ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо фиксировать в лабораторных журналах, в записях на серию или с помощью других подходящих средств. Эти документы должны включать информацию об использовании материалов, об оборудовании, технологическом процессе, а также научные наблюдения.
635. (19.51) Ожидаемые выходы продукции могут отличаться от ожидаемых выходов продукции в процессах, выполняемых в промышленном масштабе, и быть менее определенными по сравнению с ними. Расследования причин отклонений от величины ожидаемого выхода не требуется.
Валидация (19.6)
636. (19.60) Если произведена одна серия ФС либо если изменения процесса во время разработки ФС делают воспроизводство серий затруднительным или неточным, валидация процесса производства ФС, предназначенной для клинических исследований, обычно нецелесообразна. На этой стадии разработки качество ФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и при необходимости квалификации оборудования.
637. (19.61) Если серии производятся для коммерческого использования, валидацию процесса необходимо проводить в соответствии с пунктами 511 - 539 настоящих Правил, даже если такие серии производятся в опытном или опытно-промышленном масштабе.
Изменения (19.7)
638. (19.70) Производитель должен вносить соответствующие изменения во время разработки по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение в технологическом процессе, спецификациях или методиках испытаний необходимо надлежащим образом регистрировать.
Лабораторный контроль (19.8)
639. (19.80) Несмотря на то, что аналитические методики, используемые для оценки серии ФС, предназначенной для клинических исследований, могут еще не пройти валидацию, они должны быть научно обоснованы.
640. (19.81) Производитель должен организовать систему хранения архивных образцов всех серий. Эта система должна обеспечивать сохранение достаточного количества каждого архивного образца в течение установленного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.
641. (19.82) Определение даты истечения срока годности и даты проведения повторных испытаний, как указано в пунктах 504 - 507 настоящих Правил, применимо по отношению к существующим ФС, предназначенным для клинических исследований. Для новых ФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, требования, указанные в пунктах 504 - 507 настоящих Правил, обычно не применяются.
Документация (19.9)
642. (19.90) Система документации должна гарантировать, что информация, полученная в ходе разработки и производства ФС, предназначенных для клинических исследований, будет должным образом оформлена документально и доступна для использования.
643. (19.91) Разработка и применение аналитических методик, используемых для подтверждения выпуска серии ФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть оформлены документально.