к Правилам организации производства
и контроля качества лекарственных средств
Производство радиофармацевтических лекарственных средств
I. Принцип
1. Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно быть организовано в соответствии с принципами, приведенными в главах III-IV настоящих Правил. Настоящее Приложение устанавливает специальные правила для производства радиофармацевтических лекарственных средств.
2. При применении настоящих Правил необходимо учитывать следующее:
а) данное Приложение не распространятся на изготовление радиофармацевтических лекарственных средств в аптечных организациях и ветеринарных аптечных организациях;
б) настоящее Приложение распространяется также на радиофармацевтические лекарственные средства, использующиеся в клинических исследованиях;
в) транспортировка радиофармацевтических лекарственных средств выполняется в соответствии с требованиями по радиационной безопасности Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) и требованиями нормативных правовых актов Российской Федерации;
г) допускается использовать методы, отличающиеся от приведенных в настоящем Приложении, но позволяющие выполнять требования по обеспечению качества продукции. Такие методы должны быть валидированы и обеспечивать уровень качества, не ниже, чем уровень качества в соответствии с требованиями, установленными настоящим Приложением.
II. Введение
3. (1) Производство радиофармацевтических лекарственных средств и обращение с ними представляет потенциальную опасность. Уровень рисков зависит, в частности, от типа ионизирующего излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание необходимо уделять предотвращению перекрестной контаминации, хранению остатков радиоактивных материалов и удалению отходов.
4. (2) Вследствие того, что некоторые радионуклиды имеют короткий срок хранения, допускается выпускать в обращение содержащие их радиофармацевтические лекарственные средства до завершения испытаний контроля качества. В этом случае в специальной процедуре должен быть четко и подробно определен порядок выдачи разрешения на выпуск, включая ответственность персонала и непрерывную оценку эффективности системы обеспечения качества.
5. (3) Областью применения настоящего Приложения является деятельность промышленных производств, ядерных центров, институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю качества следующих типов продукции:
радиофармацевтических лекарственных средств;
радиофармацевтических лекарственных средств для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии);
радиоактивных предшественников для производства радиофармацевтических лекарственных средств;
радионуклидных генераторов.
Вид производства | Настоящие Правила не распространяются * | Необходимо выполнять требования глав III-IV настоящих Правил (по мере приближения стадии производства к готовому продукту требования усиливаются), включая соответствующие Приложения | |||
| Радиофармацевтические лекарственные средства Радиофармацевтические лекарственные средства для ПЭТ Радиоактивные предшественники | Продукция реакторов и циклотронов(1) | Химический синтез | Стадии очистки | Обработка, приготовление, дозирование | Асептическое производство или финишная стерилизация |
| Радионуклидные генераторы | Продукция реакторов и циклотронов(2) | Технологический процесс (сборка колонки, генератора, зарядка генератора) | |||
______________________________
* Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства фармацевтических субстанций.
(1) - Продукция, полученная в результате радиохимического выделения радионуклида из облученной радиоактивной мишени;
(2) - Продукция, полученная в результате радиохимического выделения материнского радионуклида из облученной радиоактивной мишени
6. (4) Производитель готового радиофармацевтического лекарственного средства должен иметь описание технологического процесса производства фармацевтической субстанции, готового лекарственного средства и указать, какие требования настоящих Правил (глава III или глава IV настоящих Правил) распространяются на различные технологические операции и (или) стадии.
7. (5) Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно выполняться в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности.
8. (6) Производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для парентерального введения, должно выполняться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких лекарственных средств, с соблюдением в соответствующих случаях асептических условий производства в соответствии с Приложением N 1 к настоящим Правилам.
9. (7) Спецификации и методы контроля качества радиофармацевтических лекарственных средств установлены в Государственной фармакопее Российской Федерации или в регистрационных досье на эти лекарственные средства.
Клинические исследования
10. (8) На производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, распространяются также требования Приложения N 13 к настоящим Правилам.
III. Обеспечение качества
11. (9) Обеспечение качества при производстве радиофармацевтических лекарственных средств имеет особое значение в виду их специфических особенностей, малых объемов серий и в некоторых случаях необходимости их медицинского применения до завершения операций по контролю качества.
12. (10) Защита продукции от контаминации и перекрестной контаминации должна быть обеспечена так же, как и при производстве любых лекарственных средств. В данном случае предъявляется дополнительное требование по защите производственной среды и персонала от ионизирующего излучения.
13. (11) Большое значение имеет надлежащая регистрация данных мониторинга помещений и процессов. Оценка этих данных является частью процесса выпуска серии в обращение.
14. (12) При производстве радиофармацевтических лекарственных средств следует в необходимом объеме проводить квалификацию и валидацию. Для определения объема работ по квалификации и валидации должен применяться подход, основанный на управлении рисками, с особым вниманием к комбинации требований настоящих Правил и радиационной безопасности.
IV. Персонал
15. (13) Все технологические операции должны выполняться персоналом, имеющим специальную подготовку по радиационной безопасности. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске радиофармацевтических лекарственных средств, должен пройти обучение, связанное с особенностями системы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных средств. Уполномоченное лицо является ответственным за выпуск радиофармацевтических лекарственных средств.
16. (14) Персонал, работающий в зонах производства радиофармацевтических лекарственных средств (включая персонал, занятый уборкой и техническим обслуживанием), должен пройти дополнительное обучение, связанное со спецификой процессов и продукции.
17. (15) Если производственные помещения и оборудование используются также для проведения исследований, то персонал, участвующий в исследованиях, должен пройти обучение настоящим Правилам. Действия по обеспечению качества заключаются в рассмотрении и выдаче разрешения на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство.
V. Помещения и оборудование
Общие положения
18. (16) Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно проводиться в контролируемых зонах, в которых выполняются требования к производственной среде и радиационной безопасности. Все технологические операции должны выполняться в специальных помещениях и на специальном оборудовании, которые предназначены для производства радиофармацевтических лекарственных средств.
19. (17) Необходимо принять меры по предотвращению перекрестной контаминации от персонала, исходного сырья, материалов, радионуклидов. Там, где это возможно, необходимо использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании оборудования открытого типа или при открывании оборудования должны быть приняты меры по сведению риска контаминации к минимуму. При оценке рисков необходимо показать, что чистота производственной среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции.
20. (18) Вход в производственные зоны должен осуществляться через комнаты для переодевания (санпропускники) и должен быть разрешен только для персонала, имеющего право доступа в них.
21. (19) Необходимо проводить мониторинг рабочих мест и производственной среды в отношении уровня радиации, концентрации частиц и микроорганизмов. Порядок проведения мониторинга устанавливается при квалификации эксплуатации.
22. (20) Для гарантии того, что используемые помещения и оборудование соответствуют предъявляемым к ним требованиям и прошли квалификацию, необходимо проводить профилактическое техническое обслуживание, калибровку и квалификацию. Такие работы должны выполняться подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты должны оформляться документально.
23. (21) Необходимо принимать меры по защите производственной зоны от радиоактивного загрязнения. Должен быть организован надлежащий контроль радиоактивных загрязнений прямым методом с помощью дозиметров или косвенно - методом мазков в установленном порядке.
24. (22) Поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом, не должны вступать с ним в реакцию, не должны ничего выделять и не должны абсорбировать продукт, чтобы таким образом не изменить качество радиофармацевтического лекарственного средства.
25. (23) Рециркуляция воздуха из помещений, в которых выполняется работа с радиофармацевтическими лекарственными средствами, не допускается, за исключением случаев, когда применение рециркуляции обосновано. В вытяжных системах должна быть предусмотрена защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах должна быть предусмотрена защита от контаминации частицами и микроорганизмами.
26. (24) Для того, чтобы не допустить распространения радиоактивных частиц, в зонах, где находится открытый продукт, необходимо поддерживать отрицательное давление по отношению к окружающим зонам. В то же время продукт должен быть защищен от контаминации из производственной среды, в том числе посредством применения барьерной технологии и воздушных шлюзов, работающих по принципу каскада давлений.