27. (25) Стерильные радиофармацевтические лекарственные средства разделяются на две группы: лекарственные препараты, выпускаемые в асептических условиях, и лекарственные препараты, подлежащие финишной стерилизации. В производстве должен поддерживаться уровень чистоты производственной среды, соответствующий виду выполняемых операций. Должны соблюдаться установленные Приложением N 1 к настоящим Правилам требования к чистоте рабочих зон, в которых продукция или первичная упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом.
28. (26) Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качества могут использоваться методы оценки рисков.
29. (27) В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой, как правило, горячие камеры с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации "на линии", достаточно обеспечить класс чистоты С. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, должен подаваться воздух после фильтрации с высокой степенью чистоты. Асептические операции должны выполняться в зоне класса А.
30. (28) До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), подсоединение линий подачи жидкостей к укупоренным герметичным стерильным флаконам, должны выполняться в асептических условиях.
VI. Документация
31. (29) Все документы, касающиеся производства радиофармацевтических лекарственных средств, должны разрабатываться, согласовываться, утверждаться и распределяться в соответствии с утвержденной процедурой.
32. (30) Требования к исходному сырью, упаковочным материалам, материалам для маркировки, критической промежуточной продукции и готовым радиофармацевтическим лекарственным средствам должны быть указаны в спецификациях. Должны быть также спецификации на критические материалы и компоненты (в частности, на вспомогательные материалы, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации), используемые в процессе производства и способные оказать критическое влияние на качество продукции.
33. (31) Для радиофармацевтических лекарственных средств необходимо установить критерии приемлемости, включая спецификации на момент выпуска и на период срока годности (например, для радиохимической чистоты, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности).
34. (32) В записях по использованию, очистке, дезактивации или стерилизации, техническому обслуживанию основного оборудования должны быть указаны дата и время выполнения операции, проставлена подпись лица, выполнившего работу, а при необходимости также указываются наименование продукции и номер серии.
35. (33) Записи необходимо хранить в течение не менее трех лет, если нормативными правовыми актами Российской Федерации не установлен иной срок хранения.
VII. Производство
36. (34) Одновременное производство различных радиофармацевтических лекарственных средств в одной рабочей зоне (горячей камере, ламинарной зоне или шкафу) не допускается с целью сведения к минимуму риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов.
37. (35) Особое внимание необходимо уделять валидации, включая валидацию компьютеризированных систем в соответствии с Приложением N 11 к настоящим Правилам. Новые процессы должны пройти перспективную валидацию.
38. (36) Критические параметры должны быть определены до или в процессе проведения валидации. При этом следует определять допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства.
39. (37) Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, должен проводиться контроль целостности мембранных фильтров, принимая во внимание необходимость обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.
40. (38) Учитывая радиационную активность готовой продукции, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов.
VIII. Контроль качества
41. (39) Радиофармацевтические лекарственные средства могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.
42. Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических лекарственных средств может быть выполнено в два и более этапа до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:
а) (а) оценка уполномоченным лицом досье производства серии, которое должно охватывать условия производства и аналитический контроль, проведенные до момента разрешения транспортировки радиофармацевтического лекарственного средства в статусе "карантин" в клиническое подразделение;
б) (b) уполномоченное лицо выдает разрешение на выпуск после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые должны быть оформлены документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования лекарственного средства, то уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск лекарственного средства условно до начала его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск лекарственного средства после получения всех результатов контроля.
43. (40) Большинство радиофармацевтических лекарственных средств используется в течение короткого периода времени, что обусловлено коротким периодом полураспада радионуклидов, поэтому срок годности лекарственного средства должен быть четко указан.
44. (41) Радиофармацевтические лекарственные средства, содержащие радионуклиды с большим периодом полураспада, следует контролировать на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск уполномоченным лицом.
45. (42) Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, должны проводиться как можно быстрее.
46. (43) Утвержденная производителем процедура должна устанавливать порядок оценки продукции и результатов контроля до отправки продукции.
47. (44) Продукция, не соответствующая установленным требованиям, должна быть отклонена. Если предусмотрена переработка материала, то она должна выполняться по заранее утвержденной процедуре. Готовая продукция должна соответствовать установленным требованиям, что должно быть подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.
48. (45) В специальной процедуре должен быть определен порядок действий уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи должны быть расследованы, должны быть выполнены необходимые предупреждающие и корректирующие мероприятия для недопущения подобных ситуаций в будущем. Этот процесс должен быть документально оформлен.
49. (46) При необходимости производитель должен информировать ответственный персонал медицинской организации. Для содействия этому должна быть обеспечена прослеживаемость в отношении радиофармацевтических лекарственных средств.
50. (47) Должен быть установлен порядок контроля исходного сырья и материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им исходное сырье и материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходное сырье, упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов должны приобретаться только у утвержденных поставщиков.
IX. Контрольные и архивные образцы
51. (48) От каждой серии нерасфасованных радиофармацевтических лекарственных средств должно быть отобрано достаточное количество образцов, которые должны храниться не менее шести месяцев после истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено при использовании процедур управления рисками.
52. (49) Образцы используемого в производстве исходного сырья, за исключением растворителей, газов и воды, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукции. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на сырье указан более короткий период стабильности.
53. (50) Для отбора и хранения проб исходного сырья, материалов, продукции, произведенных по индивидуальному заказу или в малых количествах или если их хранение может вызвать особые трудности, может быть определен иной порядок отбора и хранения.
X. Реализация
54. (51) Для радиофармацевтических лекарственных средств допускается реализация готовой продукции в контролируемых условиях до получения результатов всех необходимых испытаний. При этом должно быть гарантировано, что лекарственный препарат не будет применен в медицинской организации до получения удовлетворительных результатов испытаний и их оценки уполномоченным лицом.
XI. Термины и определения
55. Для целей настоящего Приложения кроме терминов и определений, предусмотренных главой II настоящих Правил, используются также следующие основные понятия:
горячая камера - изолированное или неизолированное экранированное рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами;
приготовление - подготовка набора в медицинской организации путем внесения в него радионуклида, элюированного из генератора, или с помощью радиоактивных предшественников. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники должны быть зарегистрированы в установленном порядке;
радиоактивный предшественник - радиоактивное вещество, предназначенное для введения радионуклидной метки в другое вещество перед его применением;
радиофармацевтические лекарственные средства - лекарственные средства, которые содержат в готовой для использования форме один радионуклид или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов)*.
______________________________
* Пункт 10 статьи 4 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, N 16, ст. 1815).
Приложение N 4. Особенности производства лекарственных средств для ветеринарного применения (кроме иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения
к Правилам организации производства
и контроля качества лекарственных средств
Особенности производства лекарственных средств для ветеринарного применения (кроме иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения)
1. Настоящее Приложение относится ко всем лекарственным средствам для ветеринарного применения, за исключением иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения, производство которых регулируется Приложением N 5 к настоящим Правилам.
I. Производство лекарственных препаратов против эктопаразитов
2. (5) Несмотря на ограничение, установленное пунктом 52 настоящих Правил, лекарственные препараты против эктопаразитов, которые предназначены для наружного применения, относятся к лекарственным средствам для ветеринарного применения и включены в лицензию на производство, могут производиться и фасоваться в зонах, предназначенных для производства пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производства. Однако в этих помещениях не должны производиться другие виды лекарственных средств для ветеринарного применения.