70. (53) Производитель должен осуществлять тщательный контроль того, чтобы в производственную зону попадали только те предметы, материалы, в том числе документация, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов во избежание их накопления в производственном помещении должна действовать система учета.
71. (54) Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или сухожаровые печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых мер предосторожности.
72. (55) Производитель должен принимать соответствующие меры предосторожности во избежание контаминации или перепутывания культур клеток или микроорганизмов на протяжении периода инкубации. Необходимо утвердить методику очистки и дезинфекции инкубаторов. Контейнеры, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы.
73. (56) В одном помещении допускается одновременное проведение операций только с одним живым биологическим агентом за исключением операций по смешиванию и последующей фасовке или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентами производственные помещения должны проходить дезинфекцию.
74. (57) Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культуры и инактиватора.
75. (58) Сосуды, содержащие инактивированный продукт, не допускается открывать. Из этих сосудов также не допускается отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов необходимо проводить в чистых зонах классов А и В или в закрытом оборудовании, специально предназначенном для инактивированных продуктов.
76. (59) Необходимо уделять особое внимание валидации методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и их инактивации.
77. (60) Наполнение должно проводиться в течение как можно более короткого промежутка времени после завершения производственных операций. Емкости с нерасфасованной продукцией до начала операции наполнения должны быть герметично закрыты, соответствующим образом маркированы и храниться при установленных температурных условиях.
78. (61) Производитель должен разработать систему, обеспечивающую контроль целостности и герметичности упаковок после наполнения.
79. (62) Флаконы, содержащие живые биологические агенты, должны быть закрыты крышками таким образом, чтобы исключить возможность контаминации другой продукции или проникновение живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду.
80. (63) Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой по различным причинам может пройти определенный промежуток времени. Производитель должен утвердить процедуры, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров для предотвращения возможности их перепутывания и обеспечивающие надлежащие условия хранения. Особое внимание необходимо уделять хранению термолабильной и светочувствительной продукции Производитель должен установить требования к температуре хранения.
81. (64) На каждой технологической стадии необходимо проводить сопоставление фактического и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы.
IX. Контроль качества
82. (65) В обеспечении стабильности качества иммунобиологических лекарственных средств особое значение имеет контроль в процессе производства. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены в отношении готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства.
83. (66) Для повторного проведения контроля качества серии продукции или подтверждения результатов такого контроля может возникнуть необходимость хранения достаточного объема образцов промежуточных продуктов при соответствующих условиях.
84. (67) Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации).
85. (68) При непрерывном культивировании биологической продукции необходимо соблюдать специальные требования к организации контроля качества продукции.
Приложение N 6. Производство медицинских газов
к Правилам организации производства
и контроля качества лекарственных средств
Производство медицинских газов
I. Принцип
1. Настоящее Приложение регулирует производство газов как фармацевтических субстанций (ФС) и производство газов для медицинского применения (далее - медицинские газы). Производство медицинских газов, относящихся к лекарственным средствам необходимо осуществлять согласно соответствующим нормативным правовым актам Российской Федерации.
2. Настоящее Приложение не распространяется на получение и обращение медицинских газов в медицинских организациях, если такой процесс не является промышленным производством.
3. Разграничение между производством ФС и производством лекарственных препаратов должно быть четко определено в каждом регистрационном досье. Обычно стадии производства и очистки газов относятся к производству ФС. Газы относятся к лекарственным препаратам с момента первого сохранения газа, предназначенного для такого использования.
4. В исключительных случаях непрерывные процессы, где невозможно промежуточное хранение газа между производством ФС и производством лекарственного препарата, необходимо рассматривать как производство лекарственных препаратов, что должно быть четко указано в регистрационном досье.
II. Производство газов как фармацевтических субстанций
5. Газы как фармацевтические субстанции могут быть произведены путем химического синтеза или из натуральных источников, в том числе путем их очистки (например, на заводах по выделению газов из воздуха).
6. (1) Производитель должен осуществлять технологические процессы получения газов указанными выше способами в соответствии с требованиями главы IV настоящих Правил, при этом:
а) (а) требования к исходному сырью для фармацевтических субстанций (пункты 400 - 421 настоящих Правил) не применимы к производству фармацевтических субстанций - газов методом разделения воздуха (однако производитель должен гарантировать, что качество используемого воздуха соответствует установленному и изменения качества воздуха из внешней среды не будут оказывать влияние на качество газов, производимых как ФС);
б) (b) требования к непрерывному изучению стабильности газов как фармацевтических субстанций (пункты 497 - 503 настоящих Правил), осуществляемому с целью подтверждения условий хранения и срока годности или даты повторного контроля (пункты 487 - 490 настоящих Правил) не применяются в случае, если для первичного изучения стабильности были использованы данные, содержащиеся в научной литературе;
в) (с) требования к контрольным и архивным образцам (пункты 508 - 510 настоящих Правил) не применяются к газам как фармацевтическим субстанциям, если нормативными правовыми актами Российской Федерации не предусмотрено иное.
7. (2) Производитель должен проводить постоянный мониторинг качества газов как фармацевтических субстанций, производимых непрерывным методом (например, разделением воздуха). Результаты мониторинга необходимо хранить в виде, позволяющем осуществлять оценку тенденций.
8. (3) (а) Условия транспортировки и доставки нерасфасованных газов как фармацевтических субстанций должны соответствовать требованиям, установленным для медицинских газов (пункты 29 - 31 настоящего Приложения);
9. (b) Операции наполнения баллонов или переносных криогенных емкостей газами как фармацевтическими субстанциями необходимо проводить в соответствии с требованиями, установленными для медицинских газов (пункты 32 - 48 настоящего Приложения), и требованиями, установленными пунктами 450 - 469 настоящих Правил.
III. Производство медицинских газов
10. Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. В связи с этим риск контаминации данной продукции из производственной среды является минимальным. Однако существует риск контаминации или перекрестной контаминации другими газами, особенно при повторном использовании емкостей.
11. (4) Требования, применяемые к баллонам, также распространяются на группы (связки) баллонов (за исключением случаев хранения и транспортировки в специальных контейнерах).
Персонал
12. (5) Персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, должен пройти обучение по организации производства и контроля качества лекарственных средств применительно к данному виду продукции. Персонал должен знать критически важные аспекты и возможную опасность лекарственных препаратов в виде медицинских газов. Водители, осуществляющие перевозку медицинских газов, также должны пройти соответствующее обучение.
13. (6) Персонал привлекаемых по договору исполнителей, который может оказать влияние на качество медицинских газов (например, персонал, осуществляющий техническое обслуживание баллонов или клапанов), должен пройти соответствующее обучение.
Помещения и оборудование
Помещения
14. (7) Баллоны и переносные криогенные емкости необходимо проверять, подготавливать, наполнять и хранить в зонах, отделенных от зон работы с немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами и переносными криогенными емкостями между этими зонами. Однако в одних и тех же зонах допускается контроль, подготовка, наполнение и хранение медицинских и немедицинских газов, если требования к немедицинским газам соответствуют требованиям к медицинским газам, а производственные операции с немедицинскими газами осуществляются в соответствии с требованиями настоящих Правил.
15. (8) Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения риска перепутывания. Планировка помещений должна обеспечивать:
а) (а) отдельные маркированные зоны для различных газов;
б) (b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов и (или) переносных криогенных емкостей, а также баллонов и (или) переносных криогенных емкостей, находящихся на разных стадиях производства (например, "ожидает контроля", "ожидает наполнения", "карантин", "разрешен", "забракован", "готов к отправке").
16. Способы разделения зависят от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами по разделению могут быть зоны с разметками на полу, перегородки, барьеры, обозначения.
17. (9) Пустые баллоны и (или) переносные криогенные емкости после сортировки или технического обслуживания и наполненные баллоны и (или) переносные криогенные емкости необходимо хранить под навесами, защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны и (или) переносные криогенные емкости необходимо хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде, отвечающем условиям их использования.
18. (10) Производитель должен обеспечивать особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье (например, для газовых смесей, в которых происходит разделение фаз в случае замораживания).