после проведения испытаний гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием с демонтажем клапана;
каждый раз при замене клапана.
38. После установки клапан должен находиться в закрытом состоянии для предотвращения любой контаминации. В случае возникновения любых сомнений относительно внутреннего состояния баллона клапан должен быть демонтирован, а внутреннее состояние баллона подвергнуто осмотру для обеспечения уверенности в отсутствии контаминации.
39. (28) Производитель должен осуществлять техническое обслуживание и ремонт баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов. При выполнении этих работ по договору работы должны выполняться только исполнителями, указанными в договоре. В договоры, в соответствии с которыми работы передаются на аутсорсинг, рекомендуется включать технические условия выполнения таких работ. Производитель должен проводить проверки выполнения исполнителями условий договора, включая условия о соблюдении требований настоящих Правил.
40. (29) Производитель должен разработать систему, позволяющую обеспечить прослеживаемость баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов.
41. (30) Проверки, проводимые перед операцией наполнения, должны включать:
а) (а) проверку баллонов по утвержденной процедуре в отношении наличия остаточного избыточного давления для каждого баллона:
если баллон оборудован клапаном удержания минимального давления, то при отсутствии сигнала, свидетельствующего о наличии остаточного избыточного давления, должна быть проведена проверка клапана, если клапан функционирует неправильно, баллон должен быть отправлен на техническое обслуживание;
если баллон не оборудован клапаном удержания минимального давления и в баллоне не обнаружено остаточного избыточного давления, такой баллон должен быть отправлен для проведения дополнительных испытаний с целью проверки отсутствия контаминации водой или другими веществами; дополнительные меры могут включать визуальный осмотр внутреннего состояния баллона, который проводится после очистки с использованием валидированного метода;
б) (b) проверку того, что идентификационные этикетки предыдущей серии отсутствуют;
в) (с) проверку того, что все поврежденные идентификационные этикетки продукта удалены и заменены;
г) (d) внешний визуальный осмотр каждого баллона, переносной криогенной емкости и клапана с целью выявления раковин, сварочных прожигов, других повреждений и контаминации маслами, а также при необходимости проведение очистки;
д) (е) проверку соединения патрубка каждого баллона или переносной криогенной емкости на соответствие типу соединения для наполняемого газа;
е) (f) проверку даты следующего испытания клапана (для клапанов, подлежащих периодической проверке);
ж) (g) проверку баллонов или переносных криогенных емкостей на предмет проведения всех необходимых испытаний (например, проверку гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием), проведение которых требуется в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации, и проверку действительности результатов этих испытаний;
з) (h) проверку цветовой маркировки каждого баллона в соответствии с регистрационным досье (цветовая кодировка согласно установленным требованиям).
42. (31) Размер серии должен быть определен в зависимости от операции наполнения.
43. (32) Баллоны, возвращаемые на повторную заправку, должны быть тщательно подготовлены с целью минимизации риска контаминации в соответствии с установленными процедурами. Методики, включающие процедуры откачивания и (или) продувки, должны быть валидированы. Для сжатых газов теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар должно составлять не более 500 объемных частей на миллион при температуре 15°С. Для другого давления определяются эквивалентные значения.
44. (33) С целью минимизации риска контаминации переносные криогенные емкости, возвращаемые на повторную заправку, должны тщательно подготавливаться согласно утвержденным процедурам. В частности, переносные емкости, в которых отсутствует остаточное давление, должны быть подготовлены с использованием валидированного метода.
45. (34) Производитель должен проводить соответствующие проверки для обеспечения правильного наполнения каждого баллона и (или) переносной криогенной емкости.
46. (35) Каждый наполненный баллон до установки устройства контроля первого вскрытия (пункт 47 настоящего Приложения) должен быть проконтролирован с использованием соответствующего метода на отсутствие утечки. Используемый метод контроля не должен приводить к контаминации поверхности патрубка клапана баллона. При наличии возможности такой контроль должен осуществляться после отбора всех образцов для контроля качества.
47. (36) После наполнения патрубки клапанов баллонов должны быть закрыты колпачками для защиты от контаминации. На баллоны и переносные криогенные емкости должны быть установлены устройства контроля первого вскрытия.
48. (37) Каждый баллон или переносная криогенная емкость должны быть промаркированы с помощью этикеток. Номер серии и срок годности могут быть указаны на отдельной этикетке.
49. (38) При производстве медицинских газов путем смешивания двух или более различных газов (в линии для наполнения либо непосредственно в баллонах) производитель должен использовать валидированный метод смешивания, который гарантирует, что газы должным образом смешаны в каждом баллоне, и обеспечивает гомогенность смеси.
Контроль качества
50. (39) Каждая серия медицинского газа (баллоны, переносные криогенные емкости, резервуары в медицинских организациях) должна быть проконтролирована в соответствии с установленными требованиями. В отношении каждой серии должно быть получено разрешение уполномоченного лица на выпуск.
51. (40) План отбора проб и объем проводимых испытаний должны отвечать следующим требованиям в отношении баллонов (если в процедурах не установлено иное):
а) (а) если только один медицинский газ наполняется в баллоны с использованием коллектора, к которому одновременно подсоединяются несколько баллонов, газ должен быть проконтролирован, как минимум, из одного баллона для установления подлинности и количественного определения, образцы должны отбираться от каждого цикла наполнения при замене баллонов, подключенных к коллектору;
б) (b) если только один медицинский газ наполняется в баллоны в рамках одного производственного цикла в один промежуток времени, то по крайней мере один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа, который расфасовывался;
в) (с) если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то газ из каждого баллона должен быть проконтролирован на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси. В отношении вспомогательных веществ (при их наличии) испытание на подлинность может выполняться для одного баллона из цикла наполнения (или для каждого непрерывного цикла наполнения). Меньшее количество баллонов может подвергаться испытаниям в случае использования валидированных автоматизированных систем наполнения;
г) (d) в отношении газов, смешивание которых происходит до наполнения, необходимо соблюдать те же принципы, что и в отношении наполнения одним газом, когда на линии осуществляется непрерывный контроль смеси газов, используемых для наполнения.
52. В отношении газов, смешивание которых происходит до стадии наполнения, необходимо придерживаться тех же принципов, как и для газов, смешивание которых проводится в баллонах, при отсутствии на линии непрерывного контроля смеси газов, используемых для наполнения.
53. Должны выполняться испытания на содержание воды, если производителем не обосновано иное.
54. Допускается использование других методик отбора образцов и испытаний при наличии такого же уровня обеспечения качества.
55. (41) Завершающие испытания переносных криогенных емкостей должны включать испытания на подлинность и количественное определение в каждой емкости, если иное не предусмотрено установленными требованиями. Выборочный посерийный контроль может использоваться только в случае, если было доказано, что перед повторным наполнением критические характеристики остаточного газа в каждой емкости остались без изменений.
56. (42) Не требуется проведение отбора образцов после повторного наполнения криогенных емкостей приобретателей в месте использования (резервуары в медицинских организациях или переносные криогенные емкости) из специально предназначенных цистерн при наличии документа, подтверждающего качество содержимого используемой цистерны. При этом после последовательных повторных наполнений производитель должен доказать, что качество газа в емкостях поддерживается на установленном уровне.
57. (43) Не требуется сохранять контрольные и архивные образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.
58. (44) Не требуется проведение продолжающегося изучения стабильности, если первичное изучение стабильности было заменено использованием данных, содержащихся в научной литературе.
Транспортировка газов
59. (45) Наполненные газовые баллоны и переносные криогенные емкости должны быть защищены во время транспортировки, в частности, доставляться заказчикам в чистом состоянии, соответствующем условиям их дальнейшего использования.
IV. Термины и определения
60. Для целей настоящего Приложения кроме терминов и определений, предусмотренных главой II настоящих Правил, используются также следующие основные понятия:
амбулаторный криогенный сосуд - переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженного кислорода и использования газообразного кислорода на дому у пациента;
газ - вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар и температуре плюс 20°С находятся полностью в газообразном состоянии или при температуре плюс 50°С давление их паров превышает 3 бар;
газ как фармацевтическая субстанция - газ, предназначенный для использования в качестве фармацевтической субстанции для производства лекарственного препарата;
группа (связка) баллонов - собранные и закрепленные вместе баллоны, подключенные через распределительный коллектор, транспортируемые и используемые как единое целое;
испытание гидростатическим давлением - испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в соответствии с установленными требованиями для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать запланированные высокие давления;
клапан - устройство для открывания и закрывания контейнера;
клапан удержания остаточного давления - клапан, установленный на баллоне и поддерживающий в использованном баллоне давление выше атмосферного с целью предотвращения контаминации внутреннего объема баллона;
контейнер - криогенный сосуд (бак, цистерна или мобильная криогенная емкость другого типа), баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая находится в непосредственном контакте с медицинским газом;