Приложение 4 Валидация методов определения химических и физико-химических показателей при производстве и контроле МИБП. определение показателей точности метода в одной лаборатории (в одной организации)
Приложение 4
ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКИХ
И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ
И КОНТРОЛЕ МИБП. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТОЧНОСТИ
МЕТОДА В ОДНОЙ ЛАБОРАТОРИИ (В ОДНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ)
При валидации методов, использующихся при производстве и контроле МИБП, для определения химических и физико-химических показателей оценивают следующие показатели точности:
- прецизионность;
- повторяемость;
- воспроизводимость;
- правильность.
1. Общие положения
1.1. Оценку показателей точности методов контроля получают на основе результатов внутрилабораторных или межлабораторных испытаний, проведенных в одной организации.
1.2. Показатель точности метода контроля, полученный в одной организации, не может быть использован при внедрении метода контроля в другой организации. При внедрении метода контроля в другой организации необходимо проведение валидации в полном объеме в соответствии с данными Методическими указаниями.
1.3. Описание метода контроля, подлежащего валидации, должно быть сделано в соответствии с требованиями Прилож. 2, должен быть указан способ представления и округления результатов испытаний. В методе контроля должны быть оговорены все условия, которые могут влиять на результат определения.
1.4. В проведении валидации должны принимать участие исполнители, освоившие метод контроля. Пробы, полученные для проведения валидации, не должны использоваться для освоения метода контроля.
1.5. Порядок проведения валидации определяется программой, составленной в соответствии с разделом 3 настоящих Методических указаний. Составление программы валидации и обработка результатов должны проводиться с участием специалиста в области метрологии и математической статистики.
1.6. Желательно проведение валидации при участии нескольких исполнителей.
1.7. Концентрации определяемого вещества в препаратах МИБП, использующихся при валидации, должны быть по возможности равномерно распределены в пределах, установленных для определяемого показателя, и охватить нижний предел плюс 20%, среднее значение +/- 10% и верхний предел минус 20% диапазоны ожидаемых пределов. Желательно, чтобы количество препаратов в каждом диапазоне было не менее 2, соответственно в трех диапазонах - не менее 6.
1.8. Пробы МИБП предоставляются исполнителям, принимающим участие в валидации, в закодированном виде. Кодирование проб производится путем присвоения каждой пробе отдельного неповторяющегося номера.
1.9. На случай утери или порчи отдельных проб, руководитель этапа валидации должен иметь в резерве некоторое количество каждой пробы с тем, чтобы обеспечить им исполнителей, нуждающихся в проведении повторного определения.
1.10. В программе валидации должны быть оговорены условия хранения МИБП (температура помещения, освещенность и т.п.) в соответствии с требованиями ФСП на препарат.
1.11. Для получения достаточно надежных оценок повторяемости метода необходимо, чтобы эти оценки были получены как минимум при 30 степенях свободы для каждого диапазона концентраций. Только в этом случае полученная оценка повторяемости метода характеризует предел расхождения между двумя единичными результатами испытаний в условиях повторяемости и является средней оценкой указанных расхождений для изучаемого диапазона концентраций.
1.12. Первоначальные пробы (препараты МИБП или другие материалы), предназначенные для проведения валидации, разделяют на части. Количество частей равно количеству аналитических серий, которые будут проведены всеми участниками валидации.
1.13. В аналитической серии исполнитель использует одну часть каждой первоначальной пробы. Количество аналитических серий и количество проб в каждой аналитической серии у каждого исполнителя должно быть одинаковым.
1.14. Каждую последующую аналитическую серию проводят после окончания работы с предыдущей аналитической серией.
1.15. Последовательность проб в каждой аналитической серии устанавливают в случайном порядке и указывают в программе валидации.
1.16. Исполнитель обязан вносить в протокол валидации каждый полученный результат. В протокол вносятся все замечания по валидации.
1.17. Все результаты вносят в сводную таблицу результатов валидации. К сводной таблице прилагают протоколы валидации.
2. Отбор, распределение и хранение проб
2.1. Соблюдение установленных правил отбора, распределения и хранения проб МИБП имеет важное значение для получения достоверных результатов валидации.
2.2. Для обеспечения идентичности всех частей проб, предоставляемых исполнителям, вначале отбирают первоначальную пробу (1 серия готовой продукции, полуфабриката, субстанции или другой материал), а затем делят ее на (DL + N) частей, где:
D - общее количество аналитических серий для каждого исполнителя;
L - количество исполнителей;
N - количество частей пробы, оставляемых руководителем в качестве резерва.
Если для валидации используют субстанцию или неразлитый полуфабрикат, при разделении первоначальной пробы на необходимое количество частей должны соблюдаться меры, обеспечивающие однородность всех частей пробы.
Размер одной части пробы, передаваемой исполнителю, должен обеспечивать получение одного результата. Если в методе контроля имеется указание о том, что результат получается как среднее из двух или большего количества определений, то размер каждой пробы должен обеспечивать проведение всех определений, входящих в результат.
Количество первоначальных проб выбирают в соответствии с п. 1.7 настоящего Приложения.
2.3. Отбор проб МИБП для проведения валидации проводят в соответствии с СОП на отбор проб при контроле МИБП.
2.4. Подготовка проб должна быть отражена в протоколе валидации.
2.5. Пробы МИБП должны храниться в условиях, обеспечивающих сохранность всех свойств пробы. Условия хранения проб указываются в программе проведения валидации.
3. Правила округления результатов
3.1. Значение результата определения округляют до одной десятой известной (или предполагаемой) величины повторяемости.
3.2. Способ округления должен быть указан в программе валидации.
3.3. Шаг округления результатов указывается в СОП на метод контроля.
Примечание.
Способы округления
1) Шаг округления выбирают из ряда 5; 2; 1; 0,5; 0,2; 0,1 и т.д. Если в этом ряду не будет чисел, равных точно одной десятой повторяемости (r) метода испытаний, то в качестве шага округления берут ближайшее меньшее число. Например, если повторяемость метода равна 5,0, то результат испытания округляют с шагом 0,5. Если повторяемость метода равна 4,0, то результат испытания округляют с шагом не 0,4, а с шагом, равным ближайшему меньшему значению шага округления, т.е. 0,2.
2) При округлении результат испытания округляют до ближайшего числа, кратного шагу округления. Если результат испытания лежит посередине между ближайшими округленными числами, то его округляют в сторону числа, четного по отношению к шагу округления. Например, при принятом шаге округления 0,1 число 23,55 округляют до 23,6, а число 23,45 округляют до 23,4. При принятом шаге округления 0,02 число 5,03 округляют до 5,04, а число 5,01 до 5,00 и т.д.
3) В некоторых случаях процедура округления результатов испытаний определяется спецификой метода и задается на основе иных правил. Например, для грубой оценки допускается округление в соответствии с правилами приближенного вычисления, т.е., если число больше или равно 5, то цифру увеличивают на 1 единицу разряда, если число меньше 5, то сохраняют цифру предшествующего разряда без изменений.