Тяжесть клинического течения болезни при этих формах обуславливается непосредственно специфическим гриппозным токсикозом, присоединением бактериальных осложнений (особенно пневмонии) и обострением сопутствующих хронических заболеваний.
Клиническая картина тяжелого и крайне тяжелого гриппа достаточно полиморфна: от обычного тяжелого течения с выраженными симптомами интоксикации и катаральными явлениями до преобладания в клинике наивысшей степени интоксикации, ведущей к развитию синдрома нейротоксикоза и отека мозга, поражения сердечно-сосудистой системы и развития инфекционно-токсического шока разной степени. Возможно развитие дыхательной недостаточности, ведущей к отеку легкого, геморрагического синдрома, синдрома Уотерхауза-Фридериксена и, как следствие инфекционного процесса, развитие вторичных иммунодефицитных состояний. В связи с этим врачей-инфекционистов патогенез гриппа интересует прежде всего и исключительно с позиции обоснования применения необходимой и достаточной комплексной терапии тяжелых форм инфекции, избегая в то же время, по возможности, полипрагмазии.
В патогенезе гриппа одним из важнейших механизмов является образование свободных радикалов, в частности, активных форм кислорода (АФК), с которыми связывается мутогенез, протеолитическая активация вируса гриппа, цитотоксический эффект вирусной инфекции, деструкция капиллярной сети и капиллярных стенок, нарушение микроциркуляции, развитие сливных пневмоний с отеком легких.
На ранней стадии воспалительного процесса наблюдается усиленная миграция нейтрофилов в интростициальные и альвеолярные области легких. При контакте нейтрофилов в легочной ткани с различными мутогенами и стимуляторами их функциональной активности наступает "дыхательный взрыв", который сопровождается увеличением поглощения нейтрофилами кислорода, активацией гексозомонофосфатного шунта и генерацией АФК (супероксидный радикал О2, перекись водорода, гидроперекись ОН, гипохлорид НОCI-).
Существенной частью общей патогенетической цепи гриппа является секреция нейтрофилами во внеклеточную среду лизосомальных ферментов (особенно эластазы и коллагеназы), которые повреждают эндотелий капилляров. Для снижения протеолитического повреждения в плазме имеется природный ингибитор эластазы - а-1-антитрипсин, концентрация которого в сыворотке в норме достаточно высока. К сожалению, а-1-антитрипсин легко инактивируется АФК, продуцируемыми нейтрофилами. Активация протеза в условиях отсутствия а-1-антитрипсина приводит к деструкции белков внеклеточного матрикса и базальных мембран, что благоприятствует распространению вирусной инфекции и приводит к острой фазе деструктивных процессов и проникновению вируса в кровь. Развитие вирусемии сопровождается подавлением иммунитета.
У больных тяжелым гриппом, осложненным пневмонией, выявлены активация калликреин-кининовой системы, а также существенные нарушения в свертывающей и фибринолитической системах крови, что явилось весомым вкладом в понимание механизмов развития геморрагического синдрома с диссеминированной внутрисосудистой свертываемостью (ДВС-синдром) при гриппе, нарушении микроциркуляции в легких и расстройстве гемодинамики в малом и большом кругах кровообращения.
Установлено, что нарушение равновесия в системе протеолитического контроля и образования повышенных концентраций ФК при гриппе являются процессами во многом взаимосвязанными.
Важно отметить, что образующиеся в процессе генерации АФК гидроперекиси взаимодействуют с биомолекулами, в частности, лецитином (основным компонентом клеточных мембран), что приводит к инициированию перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах. Отмеченный ранее синергизм процессов генерации АФК и протеолиза, активация системы ПОЛ при гриппе способствуют генерализации инфекции, а также играют важную роль в деструкции легочной ткани и развитии пневмоний.
Следует подчеркнуть, что организм человека имеет ферментную систему защиты повреждающего действия АФК, в частности, супероксиддисмутазу (СОД), каталазу, глутатион-пероксидазу и др. пероксидазы, а также аскорбиновую кислоту и другие вещества. Однако в связи с вышеизложенными процессами ферментная защита становится несовершенной.
Исходя из представленных выше современных взглядов на патогенез гриппозной инфекции, интенсивная терапия больных с тяжелыми и осложненными формами гриппа должна носить упреждающий характер и включать комплекс терапевтических средств, направленных на борьбу с гриппозным токсикозом, бактериальными осложнениями и нарушениями функций жизненно важных органов с учетом возраста и характера сопутствующих заболеваний. Следует как можно в более ранние сроки обратить внимание на ведущие клинические синдромы, определяющие тяжелое течение болезни, что позволит успешно провести патогенетическую терапию.
Среди ведущих клинических синдромов могут преобладать вирусно-бактериальный токсикоз, гипертермия, геморрагический синдром с диссеминированной внутрисосудистой свертываемостью (ДВС-синдром), острая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, инфекционно-токсический шок, которые могут привести к развитию отека мозга или легких.
Больные с подобными формами болезни должны госпитализироваться в специальные палаты или отделения интенсивной терапии и реанимации, в которых обеспечивается постоянное врачебное наблюдение и слежение за функциональным состоянием жизненно важных органов.
Лечение больных с тяжелой формой гриппа с учетом ведущих клинических синдромов
Токсикоз.
При тяжелых и осложненных формах гриппа, обусловленных как вирусной, так и бактериальной инфекцией (особенно при начальных стадиях болезни) токсикоз является ведущим клиническим синдромом.
В клинической картине при этих формах болезни могут выявляться гипертермия (при поражении центров терморегуляции), судорожный синдром, сосудистая недостаточность, метаболические нарушения, чаще всего дыхательный алкалоз, как результат поражения дыхательного центра и гипервентиляции. При несвоевременно проведенной терапии может развиться отек мозга.
При выраженном гриппозном токсикозе всем больным тяжелыми формами гриппа, независимо от сроков госпитализации, вводится донорский противогриппозный гамма-глобулин по 0,5 мл внутримышечно через каждые 8-12 часов (всего 3-5 введений).
При токсикозе, связанном со стафилококковой инфекцией, следует применять антистафилококковый гамма-глобулин по 5,0-10,0 мл внутримышечно с интервалами 1-2 дня или антистафилококковую плазму по 100,0-150,0 мл внутривенно капельно через 2-3 дня (4-5 введений на курс лечения).
Положительный терапевтический эффект оказывает иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения, содержащий высокие титры противогриппозных антител и антистафилококкового токсина. Препарат следует вводить по 25,0-50,0 мл вместе с физиологическим раствором в соотношении 1:5 внутривенно, капельно (не более 20 капель в минуту), через каждый 1-2 дня (до 2-6 введений).
С целью дезинтоксикации по выбору используются нативная или сухая плазма крови по 200,0 мл, гемодез 100,0-200,0 мл, реополиглюкин - 200,0-400,0 мл и более (по показаниям) внутривенно, капельно. Применение последнего препарата наиболее целесообразно, так как он в большей степени влияет на восстановление микроциркуляторных нарушений.
Одновременно для профилактики отека мозга назначается маннитол 30,0 г в виде 15% раствора, лазикс до 40-80 мг внутривенно, фуоросемид по 40-80 мг внутрь, диакарб по 0,25-0,5 г 1 раз в день внутрь.
Показаны антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен, супрастин), а для уменьшения проницаемости сосудов - аскорбиновая кислота, рутин, препараты кальция.
Введение большого количества жидкости (физиологический раствор, 5% раствор глюкозы) с целью дезинтоксикации больным тяжелыми и осложненными формами гриппа нецелесообразно из-за угрозы развития или нарастания степени отека мозга.
Как правило, осложненный грипп протекает с интоксикацией и гипоксией. В связи с этим в комплексной терапии синдрома токсикоза показано применение препаратов, обладающей антиоксидантной активностью. Антиоксиданты (антигипоксанты) - препараты, наличие в полимерной структуре которых тиосульфатной группы обусловливает выраженное антирадикальное и антиокислительное действие, что проявляется в детоксикации организма от супероксидных радикалов, образующихся при развитии патологического процесса. В качестве антиоксидантов используют витамины Е и С, унитиол, тиосульфат натрия, олифен, цитохром С.
С этой целью показано также использование природных антиоксидантов - витамина Е (а-токоферол ацетаты) в виде 5% масляного раствора по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение нескольких дней, затем в капсулах внутрь; аскорбиновой кислоты (витамина С) в виде 5% раствора по 3 мл парентерально.
Препарат олифен разработан сотрудниками НИИ ОЧБ, разрешен к применению у людей с 1988 г. Олифен обладает полифенольной структурой, действующей на дыхательные цепи митохондрий, и тиосульфатной группой, обусловливающей антирадикальное и антиокислительное действие препарата.
В условиях гипоксии олифен повышает эффективность тканевого дыхания в постгипоксическом периоде за счет шунтирующего механизма в митохондриальной цепи переноса электронов способствует быстрому окислению восстановленных эквивалентов и нормализует процессы дыхания в тканях с наиболее высоким уровнем активности (головной мозг, сердечная мышца, печень и т.п.). Олифен больным необходимо вводить (!) медленно внутривенно, капельно, (40-60 капель в 1 мин) 1 раз в день в дозе 2 мл 7% раствора препарата на 5% растворе глюкозы или 300 мл ФР. Противопоказанием для введения олифена является наличие беременности и нарушение мозгового кровообращения (острое и в анамнезе). Перед началом применения препарата определяют индивидуальную переносимость. Перед началом применения препарата определяют индивидуальную переносимость.
Показано парентеральное введение 0,25% раствора цитохрома С. Внутримышечно препарат вводят медленно по 4-6 мл 1-2 раза в день в течение 10-14 дней, внутривенно капельно (30-40 капель в 1 мин). Перед началом применения цитохрома С следует определить индивидуальную чувствительность к нему. С этой целью внутрикожно вводят 0,1 мл препарата (0,25 мг). Если при этом в течение 30 минут не наступает реакция (покраснение лица, зуд, крапивница), то можно приступать к лечению препаратом. Перед назначением повторного курса обязательно повторяют биологическую пробу.
Отек мозга.
Этот синдром развивается чаще всего в терминальной стадии болезни на фоне выраженного токсикоза и сердечно-сосудистой недостаточности и является следствием гипоксемии и гипоксии мозговой ткани. Особенно опасно сочетание гипоксемии с гиперкапнией, в связи с чем затрудняется отток жидкости из мозговой ткани и в еще большей степени нарастают симптомы отека мозга.
Первыми клиническими проявлениями развивающегося отека мозга являются головная боль, головокружение, рвота, оглушенность, в дальнейшем - потеря сознания, определяются менингеальные и очаговые симптомы поражения центральной нервной системы.
В лечении отека мозга борьба с гипоксемией является одним из важных компонентов. С этой целью показаны кислородная терапия и комплекс мероприятий по ликвидации дыхательной недостаточности (см. раздел "дыхательная недостаточность"). Для уменьшения внутричерепного давления (и исключения диагноза менингита) показана люмбальная пункция, проводить которую следует осторожно из-за угрозы вклинения мозжечка или продолговатого мозга в большое затылочное отверстие.
Для снижения внутричерепного давления и уменьшения гидрофильности мозговой ткани проводят активную осмотическую дегидратацию. Наиболее эффективно применение 15% раствора маннитола в количестве 1,0-1,5 г на 1 кг веса тела больного внутривенно. Положительный осмотический эффект оказывает также сухая концентрированная плазма. С целью усиления диуреза следует вводить мочегонные препараты с другим механизмом действия - лазикс по 80 мг и более (по показаниям) внутривенно, урегит по 50-100 мг, диакарб по 0,25-0,5 г 1 раз в день. Одновременно для восстановления содержания в сыворотке крови ионов калия назначаются панангин по 10 мл внутривенно или по 1 таблетке 3 раза в день внутрь и другие препараты калия.
Уменьшение проницаемости сосудов мозга и улучшение мозгового кровообращения достигается применением кортикостероидных гормонов - преднизолона по 300-500 мг в сутки внутривенно. Доза и кратность их введения зависят от выраженности отека мозга. С целью улучшения мозгового и почечного кровообращения вводится 2,4% раствор эуфиллина по 10,0 мл внутривенно 2-3 раза в день.
При появлении судорог, возбуждения, галлюцинаций показано применение нейролептических средств (аминазин, ГОМК, галоперидол, дроперидол) и транквилизаторов (элениум, седуксен) парентерально в индивидуальных дозах.
Инфекционно-токсический шок.
В основе развития инфекционно-токсического шока ведущее значение при осложненных формах гриппа принадлежит вирусно-бактериальным токсинам, которые способствуют нарушению сосудистой регуляции в области периферического кровообращения. При этом открываются артериовенозные шунты, и кровь через них, минуя капиллярную сеть, устремляется из артериального русла в венозное. Вследствие этого общий кровоток на периферии довольно высок и общее сосудистое сопротивление понижено, а по капиллярам протекает меньшее количество крови. Артериальное давление при этом понижено. На ранних стадиях шока снижение артериального давления ведет к компенсаторному повышению тонуса симпатико-адреналовой системы с увеличением в крови адреналина и норадреналина, которые вызывают спазм сосудов паренхиматозных органов (почки, печень), кишечника, скелетной мускулатуры кожи.
Результатом этого является уменьшение объема сосудистого русла, которое приводит к относительному увеличению объема циркулирующей крови, стабилизации артериального давления и улучшению кровообращения в мозгу и сердце.
В поздние стадии шока, при недостаточности компенсаторных механизмов, спазм сосудов может привести к длительной ишемии и развитию необратимых нарушений в тканях и системе гомеостаза. Развивается капилляростаз, нарушаются проницаемость сосудистой стенки и кровообращение в микроцируляторном русле. В тканях накапливаются продукты метаболизма, способствующие парезу и параличу артериол и прекапиллярных сфинктеров. Это приводит к депонированию и уменьшению объема циркулирующей крови, падению центрального венозного давления. Развивается относительная гиповолемия. Важным звеном патогенеза шока в этот период является развитие дессеминированной внутрисосудистой свертываемости (ДВС-синдром).
Увеличение сопротивления оттоку крови из вен, шунтированию кровотока и агрегация эритроцитов способствуют дальнейшему нарушению периферического кровообращения. Уменьшается обратный ток крови к сердцу, которое начинает работать впустую, развивается выраженная сердечная недостаточность. Вновь катастрофически падает артериальное давление, выявляются циркуляторная гипоксия, тканевой ацидоз, формируются шоковые органы (почки, печень, легкие). Эти механизмы включаются в заключительной, терминальной фазе инфекционно-токсического шока.
Таковы основные механизмы перехода начальной фазы шока в терминальную.
Клинические проявления инфекционно-токсического шока определяются степенью его выраженности. Можно выделить 3 степени: 1-ая (слабая) - характеризуется незначительной тахикардией, небольшим снижением артериального давления, бледностью кожи, снижением температуры кожи ног и рук; 2-ая (умеренная) - тахикардия (пульс 100-120 уд./мин), снижено пульсовое давление, систолитическое давление 90-100 мм рт.ст., появляется беспокойство, потливость, бледность кожи и слизистых оболочек, олигурия; 3-я (тяжелая) - пульс более 120 уд./мин, систолитическое давление меньше 60 мм рт.ст. (часто не определяется), ступор, выраженная бледность, кожа рук и ног холодная, признаки сердечной недостаточности, анурия, выраженные метаболические нарушения.
При лечении больных инфекционно-токсическим шоком следует учитывать основные патофизиологические механизмы его развития. Необходимым условием успешного лечения является применение антибактериальной терапии у больных гриппом, осложненным пневмонией, с учетом возбудителя и его чувствительности к антибиотикам (см. раздел "лечение пневмоний"). Одновременно необходимо применение специфической противовирусной и антибактериальной дезинтоксикационной терапии.
Для этой цели используются: противогриппозный донорский гамма-глобулин по 5,0 мл внутримышечно (повторные введения через 8-12 ч - 3-5 введений по состоянию больного); антистафилококковый гамма-глобулин по 5,0-10,0 мл внутримышечно через сутки до 5 введений; антистафилококковая плазма 150,0 мл внутривенно; иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения 25,0-50,0 мл, растворенный физиологическим раствором в соотношении 1:5.
С целью дезинтоксикации, восполнения объема циркулирующей крови, улучшения микроциркуляции используется сухая плазма, а также сочетанное введение высокомолекулярных (полиглюкин 400,0 мл внутривенно, капельно) и низкомолекулярных (гемодез или реополиглюкин по 400,0 мл внутривенно, капельно) декстранов.
Для повышения энергетических запасов необходимы вливания 5% раствора глюкозы. Повторные курсы инфузионной терапии осуществляются по показаниям.
Применение реополиглюкина в сочетании с гепарином (первое введение 10000 ЕД внутривенно, последующие - по 5000 ЕД 4 раза в день под кожу живота) и курантилом по 50 мг 3 раза в день способствует ликвидации диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Целесообразно использование ингибиторов протеаза (контрикал, по 40000 ЕД или гордокс по 1000000 ЕД 4-5 раз в сутки внутривенно), которые, кроме повышения антипротеазной активности крови, обладают противовирусной активностью (блокируется инфекционная активность вируса гриппа).
Показаны большие дозы глюкокортикостероидных гормонов до 1,0-2,0 г в сутки (в пересчете на преднизолон) внутривенно, которые оказывают дезинтоксикационный эффект, уменьшают отек мозга, проницаемость сосудов, периферическое сопротивление кровотоку и увеличивают сердечный выброс.
При появлении сердечной недостаточности применяют сердечные гликозиды: 0,05% раствор строфантина 1,0 мл или 0,06% раствор коргликона 1,0 мл 2-3 раза внутривенно. Для ликвидации застойных явлений в большом и малом круге кровообращения используют мочегонные препараты (см. раздел "сердечно-сосудистая недостаточность").